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    公开号:WO1990010614A1
    申请号:PCT/JP1990/000288
    申请日:1990-03-06
    公开日:1990-09-20
    发明作者:Isoo Shimizu；Yasuo Matsumura；Yoshihisa Inomata
    申请人:Nippon Petrochemicals Co., Ltd.；
    IPC主号:C07C59-00
    专利说明:
    [0001] 日月 細 書 a - ( 3 —ベン ゾィ ルフ エニル） プロ ビオ ン酸
    [0002] 誘導体の製造方法
    [0003] 技 術 分 野
    [0004] 本発明は α — （ 3 —ベン ゾィルフ エニル） ブロ ビオ ン 酸誘導体の製造'方法に関する ものである。 更に詳しく は、 本発明は、 3 -ェチルベンゾフ ヱノ ンを脱氷素し、 続い てカルボニル化する こ と に よ り 、 α — ( 3 —ベンゾィ ル フ ユニル） プロビオン酸誘導体を、 高純度で、 効率的か つ経済的に製造する方法に関する ものである。
    [0005] 因に、 α — （ 3 —ベンゾィルフ エニル） ブロビオン酸 は、 解熱、 鎮痛、 消炎などの効果が優れており 、 商品名 ： ケ ト ブ口 フ ェ ン と して知られている有用な物質である。
    [0006] 背 景 技 術 '
    [0007] 置換ァ リールブロ ビオン酸化合物には、 それ自体が有 用な医薬品となる ものがあ り 、 従来から多く製造方法が 提案されている。 なかでも、 ct — ( 3 —ベンゾィルフ エ ニル） ブロビオ ン酸は、 解熱、 鎮痛、 消炎などの効果が 優れてお り 、 商品名 ： ケ ト ブ口フ ェ ン と して有用な物質 である。
    [0008] 本発明の目的物である α - ( 3 一ベンゾィルフ ユニル） ブロビオン酸誘導体は、 下記の一般式 （ C ) で表わされ る。 式中、 Xがヒ ドロキシル基であればケ ト ブ口 フ ェ ン を表わす。 また、 Xが氷素であれば、 常法に従いこれを 酸化する反応によ り 、 あるいは Xがアルコキシル基であ れば、 同じく 常法に従いこれを加水分解する反応によ り 、 それぞれ容易にケ ト プロフ ェ ン に変換できる。
    [0009] 式 （ C ) こ こで、 Xは水素、 ヒ ドロキシル基または炭素数 1〜 4 のアルコキシル基を表わす。
    [0010] ケ ト ブ口 フ ェ ン については、 従来から種々の製造方法 が提案されてお り 、 代表的なものと しては次のよ う な方 法がある。
    [0011] ( 1 ) 3 —ベン ゾィ ルブロ ビオフ エノ ンをオル ト ギ酸メ チルの存在下に硝酸タ リ ゥムで反応させる こ と によ り 、 ケ ト ブ口 フ ェ ンメチルエステルを得る。 これを常法によ り加水分解する こ と によ り ケ ト プロフ ェ ンを得る （英国 特許第 2, 0 1 9， 3 9 3号） 。
    [0012] ( 2 ) 3 — ァセチルベンゾフ エノ ン と ク ロ 口ホルム とを、 塩基性条件下で、 第四級アンモニゥム塩の存在下に反応 させ、 α — ァ リールプロベン酸を得た後、 更にパラジゥ ム炭素を触.媒と して接触氷素化還元し、 ケ ト プロ フユ ン を得る （特開昭 5 5 - 7 2 2 5号） 。
    [0013] しかしながら、 上記の方法は、 何れも有毒なタ リ ウム を使用した り 、 原料自体の製造が容易でないこ と、 およ び収率が低く効率的でないこ となどの欠点があ り 、 工業 的な製法と して十分である と はいえない。
    [0014] 更に、 ベンゾフエノ ン の脱水素については、 ベ ンゾフ ュ ノ ンは水素供与体の存在下に、 無触媒でも反応 内で 該水素供与体から発生した水素によ り容易にカルボニル 基が水素化分解され、 ジフ ユニルメ タ ン に変換される こ とが知られ " Cいる [Fuel , Vol . 57 , p. 650 (1978) ]。 すなわち、 メチルェチルケ ト ンなどとは相違し、 隣接す る 2個のフ ェニル基に挟まれたカルボニル基が極めて活 性化されてお り 、 その結果、 カルボ二ル基は水素化分解 を受け易いものである。 従って、 ェチルベンゾフ ユノ ン を脱水素する と、 ェテニルベ ンゾフ エノ ンの生成よ り も むしろジフ ェニルメタン構造を有する化合物が生成する こ とが予想される。
    [0015] しかしながら、 本発明者らが、 脱氷素触媒の存在下に おけるェチルベ ンゾフ エノ ンの脱水素反応について研究 した結果、 特定の方法によ り 当初予想されたジフ ユニル メ タ ン構造を有する化合物は殆ど生成せず、 驚く こ と に は、 ェテュルべンゾフ ヱノ ンが高い選択率で生成する こ とが見出された。
    [0016] 従って、 本発明の目的は、 3 —ェチルベンゾフ ユノ ン を脱氷素し、 続いてカルボニル化する こ と によ り α - ( 3 —ベン ゾィ ルフ エニル） ブロ ビオン酸誘導体を、 高純度で、 効率的かつ経済的に製造する こ と にある。 発 明 の 開 示
    [0017] すなわち、 本発明は下記工程 （ I ) および工程 （ II ) からなる こ とを特徴とする α — ( 3 — ベンゾィルフ エ二 ル） ブロ ビオ ン酸誘導体の製造方法を提供する ものであ る。
    [0018] 工程 （ I ) ：
    [0019] 式 （ Α ) で表わされる 3 —ェチルベンゾフ エノ ンを、 不活性気体の共存下に、 固定床流通法によ り脱氷素触媒 と接触させて気相脱水素を行ない、 式 （ Β ) で表わされ る 3 — ェテニルベ ンゾフ エ ノ ンを得る工程、 および 工程 （ II ) ：
    [0020] 工程 （ I ) で得られた式 （ Β ) で表わされる 3 -ェテ ニルベ ンゾフ エ ノ ンを、 温度 4 0〜 2 0 0で、 反応圧力 5 kg/cm2以上の条件下で、 遷移金属鍺体カルボ二ル化触 媒の存在下に、 一酸化炭素および水素によ り カルボニル ィ匕させるか、 あるいは一酸化炭素および氷も しく は炭素 数 1 〜 4の低級アルコールによ り カルボニル化し、 一般 式 （ C ) で表わされる a — ( 3 - ベンゾィルフエニル） プロビオ ン酸誘導体を得る工程。
    [0021] 式 （ A ) 式 （ B ) 式 ）
    [0022] 式中、 Xは水素、 ヒ ドロキシル基または炭素数 1 〜 4の アルコキシル基を表わす。
    [0023] 本発明の方法における出発物質は、 式 （ A ) で表わさ れる 3 —ェチルベン ゾフ エノ ンである。
    [0024] 3 -ェチルベンゾフ エノ ンは従来公知の方法で製造す る こ とができ、 何れの方法で製造されたものも好ま しく 使用でき る。 この 3 -ェチルベンゾフ エノ ンの製造方法 についての具体例と しては、 ベンゾフ エノ ンを無水塩化 アルミ ニウムな どのフ リ ーデル ' ク ラ フ ツ触媒に よ って ジェチル硫酸な どのェチル化試薬と 反応させる方法、 3 —ェチルジフ エニルメ タ ンを過マ ンガン酸塩な どの強 酸化剤あるいは分子状酸素で酸化する方法、 3 -ェチル ジフ エニルエチ レ ンを過マンガン酸塩な どの強酸化剤あ るいは分子状酸素で酸化する方法および 3 -ェチルジフ ェニルエタ ンを熱希硝酸と反応させる方法などが挙げら れる。
    [0025] 本発明の工程 （ I ) の脱氷素触媒は、 本発明者らの検 討による と、 従来、 例えばェチルベンゼンを脱水素して スチ レ ンを製造する よう な脱水素反応に用いられる金属 酸化物系触媒が使用できる。 例えば、 酸化鉄某触媒、 酸 化ク ロ ム系触媒、 または これらの酸化物の馄合触媒が例 示される。 この触媒は、 酸化鉄、 酸化ク ロ ムまたはその 混合物を主成分と し、 適宜にマグネ シ ウム、 モ リ ブデン、 バナジウム、 マンガン、 亜鉛、 銅などの酸化物を助触媒 と して も よい。 ま た、 脱水素効率を改善する 目的で、 アルカ リ金属やアルカ リ土類金属のナ ト リ ウム、 カ リ ゥ ム、 カルシウムおよびバリ ウムなどの酸化物を添加した ものでも よい。 こ れ ら の触媒は、 酸化鉄、 酸化ク ロ ム それ自体を主成分とするもので構成してもよ く 、 また、 適宜の担体、 例えば、 アルミ ナ、 シリ カアルミ ナ、 シ リ 力などに担持させた担持触媒でもよい。 酸化金属系触媒 は、 通常固体であるので固定床とする こ とができ る。
    [0026] 本発明の工程 （ I ) は、 不活性気体の存在下で稀釈し て行う 。 こ の不活性気体は、 脱水素反応を阻害せず-、 脱氷素触媒の触媒毒にならないものであれば適宜に選択 でき る。 例えば、 不活性気体と して は、 窒素、 水素、 ヘリ ウム、 アルゴン、 氷蒸気などの無機気体の他、 メタ ンなどの有機気体物質である。 これらの不活性気体の内、 氷蒸気が実際の取扱い上好ま しい稀釈剤である。
    [0027] 不活性気体による稀釈は、 3 -ェチルベンゾフヱノ ン に対する不活性気体のモル比で 1 0倍以上が妤ま しい。 稀釈率が低過ぎる場合には、 脱氷素効率が低く 、 効率的 でなぐなる と共に、 コーキングによって触媒の寿命が短 く なるので好ま しく ない。 稀釈は、 不活性気体の使用比 率が大きいほど効果的であるが、 実用的には、 3 -ェチ ルベンゾフ エノ ンに対するモル比で 5 0 0倍程度が上限 である。 - 1 - 脱水素の反応率を向上させるために,、 水素受容体であ る酸素などを共存させる こ と もでき る。
    [0028] 脱水素触媒との接触は温度 4 0 0で〜 6 5 0 °Cの範囲 で行なう。 好ま しく は 5 0 0 ；〜 6 0 0 °Cの範囲である。 4 0 0 °C未満では、 脱水素効率が低く 実用的ではない。 一方、 6'5 0 °Cを越える場合には、 3 —ェチルベンゾフ ュノ ン自体の接触分解や、 生成した水素による水素化分 解反応が著しぐな り好ま しく ない。
    [0029] 脱氷素反応圧力は、 脱氷素反応が平衡反応であるから 減圧である程好ま しいいが、 通常は減圧から 1 0 kg/cm2、 好ま しく は減圧から 5 kg/cm2程度の圧力である。
    [0030] 3 -ェチルベンゾフ ユノ ンは、 実質的に気相状態で脱 氷素される。 場合によっては、 一部が液相であってもよ いが、 完全に気相である方が好ま しい。
    [0031] 反応時間は、 L H S V と して 0.0 0 1 〜 ：！ O O hr- 好ま し く は 0. 0 1 〜 1 O hr—1の範囲から選択される。 L H S Vがこの範囲よ り低いと き は、 生成物の水素化分 解や重合が生じ収率が低下する。 また、 L H S Vがこの 範囲よ り も大である場合も、 脱氷素効率が低下し、 同じ く 収率が低下するので何れも好ま しく ない。
    [0032] 本発明の方法においては、 固定床流通系で気相脱水素 する こ とが肝要である。 その理由は、 前記のよう に、 ベ ンゾフ エノ ンのカルボ二ル基は脱離した生成氷素によ り 水素化分解を受け易いために反応系内に滞留する時間を 可能な限 り 短く する ためである。 本発明においては、 生成する 3 — ェテニルベンゾフヱノ ンの重合を防止する ためにも、 固定床で気相脱水素する こ とが重要である。 それ故、 液相脱水素法やバッ チ式反応法では、 目的物の 収率が低下するので好ま しく ない。
    [0033] よ り好ま しい脱水素条件は、 触媒と して触媒粒径が固 定床反応器の反応管内径の 2 5 %以下の脱水素触媒を用 い、 かつ、 原料の 3 —ェチルベン ゾフ エ ノ ンを線速度 (空塔基準、 気相、 以下 「 L V j という ） 5 0 m/h r以上 の速度で触媒層を通過させる方法である。
    [0034] 一般に、 触媒粒径が反応管の直径に対して大き く なる と、 反応管の壁面が反応に影響を及ぼすこ とが知られて いる。 また、 L V についても、 その値がある程度以上に なる と反応に影響を及ぼすこ とが知られているが、 本発 明の方法のよう に、 これらの影響が特定の反応に強く 表 われる という こ とは全く 予想できないこ とである。
    [0035] 反応終了後、 ェテニル基の重合などの副反応を避ける ために、 反応液は直ちに冷却し液化させる必要がある。 更に、 加熱媒体と して水蒸気を用いた場合には、 氷との 分離が必要である。
    [0036] 本発明の工程 （ I ) は、 上記条件下で 3 -ェチルベン ゾフ エ ノ ン の脱水素を行ない、 式 （ B ) で表わされる 3 ー ェテニルベンゾフ エノ ンを含む留分を得る。
    [0037] 脱水素効率にもよるが、 原料の 3 -ェチルベンゾフ エ ノ ン も一部末反応のままで留出するが、 そのまま次のェ 程 （ Π ) に供しても何ら支障はない。 上記工程 （ I ) からの脱氷素生成物は、 通常の工業的 分離方法、 例えば蒸留によ り分離し、 3 - ェテニルベン ゾフ ユノ ンを含む留分と して回収し、 次の工程に送る。
    [0038] こ こで、 本工程 （ I ) で得られる 3 -ェテニルペンゾ フ エノ ン と原料たる 3 —ェチルベンゾフ エノ ンは、 沸点 が近接しているので、 工業的な分離方法、 例えば通常の 蒸留方法などでは分離は困難であ り 、 更に精密蒸留など による分離では、 3 — ェテュルべンゾフ エノ ンの重合に よる損失を招き好ま しく ない。 それ故、 次の工程に送ら れる留分には、 工業的な分離操作による限り は、 少なく と も 3 — ェチルベン ゾフ エ ノ ン と 3 — ェテニルベン ゾフ ェノ ン とが共に含まれざるを得ない。 しかしながら、 本 発明の工程 （ I ) から工程 （ II ) に移行する際に、 工程 ( I ) で得られた生成物をそれぞれ分離する必要はなく 、 また、 式 （ B ) で表わされる 3 —ェテニルベンゾフエノ ン と式 （ A ) で表わされる原料の 3 —ェチルベンゾフ エ ノ ンなどを個々 の成分に分離する こ と は、 上述のよ う に 実際上困難である。 このよ う に脱水素工程 （ I ) におけ る反応物を特に精製する必要はないが、 必要に応じてェ 程 （ I ) で副生する軽質の分解生成物や重質の重合物な どを適宜分離しても良い。
    [0039] 従って、 本発明においては、 単なる工業的な蒸留操作 のみによって、 そのまま工程 （ I ) からの反応生成物を 回収し、 次の工程 （ Π ) に送る こ とができ る という特徴 を有する。 工程 （ II ) の原料と しての留分は、 工程 （ I ) から蒸 留によ り得られる l 〜 3 mmHgの減圧度で 8 0 〜 1 7 0 °C、 好ま しく は 9 0 〜 1 6 0 °Cの沸点範囲にある成分を主と する留分である。
    [0040] 本発明の工程 （ Π ) は、 工程 （ I ) で製造された、 少なく と も 3 —ェテニルベンゾフ エノ ンを含む反応物を 一酸化炭素および氷素によ り カルボニル化するか、 また は、 一酸化炭素および氷もしく は炭素数 1 〜 4の低級ァ ルコールによ り カルボ二ルイヒし、 ex — ( 3 —ベンゾィ ル フ ユニル） プロビオン酸誘導体を得る工程である。 原料 における置換基の位置はカルボニル化の生成物において もそのまま維持される。
    [0041] アルコールは炭素数 1 〜 4の低級アルコールであ り 、 例えば、 メ タ ノ ール、 エタノール、 ブロノ ノ ール、 イ ソ ブロパノール、 ブタノールなどが例示される。 炭素数が 5を越えるアルコールは、 カルボニル化の反応速度が低 下するので好ま しく ない。
    [0042] 本発明の遷移金属カルボニル化触媒と しては、 Pd、 Pt、 Rh、 Ir、 Ru、 Co、 Niなどを活性金属とする遷移金属カル ボニル化触媒である。 活性金属は酸化数は 0 から最高位 の酸化数まで使用でき、 ハロゲン原子、 3価の リ ン化合 物、 π — ァ リ ル基、 ァ ミ ン、 二 ト リ ル、 ォキシム、 才 レ フ ィ ン、 水素あるいは一酸化炭素を配位子と して含有す る錯体も用いるこ とができ る。
    [0043] 具体例と しての遷移金属カルボ二ル化錯体触媒は、 ビス ト リ フ エニルホスフ ィ ン ジク ロ ロ錯体、 ビス ト リ ブ チルホスフ ィ ン ジク ロ ロ錯体、 ビス ト リ シク ロへキシル ホスフ ィ ン ジク ロロ錯体、 π—ァ リ ル ト リ フ エニルホス フ ィ ン ジク ロロ錯体、 ト リ フ エニルホスフ ィ ンビベ リ ジ ン ジク ロ ロ錯体、 ビスべン ゾニ ト リ ルジク ロ ロ錯体、 ビ スシク ロへキシル才キシムジク ロ ロ錯体、 1，5， 9 - シク 口 ドデカ ト リ エン - ジク ロ ロ錯体、 ビス ト リ フ エニルホ スフ ィ ン ジカルボニル錯体、 ビス ト リ フ エニルホスフ ィ ン アセテー ト錯体、 ピス ト リ フ エニルホスフ ィ ン ジナイ ト レ一 ト鍺体、 ビス ト リ フ エニルホスフ イ ンスルフ ァー ト錯体、 テ ト ラキス ト リ フ エニルホスフ ィ ン鍺体および 一酸化炭素を配位子の一部に有するクロ口カルボ二ルビ ス 卜 リ フ エニルホスフ ィ ン錯体、 ヒ ド リ ドカルボニル ト リ フ エニルホスフ ィ ン錯体、 ビスク ロ ロテ ト ラカルボ二 ル錯体、 ジカルボニルァセチルァセ ト ナート錯体などを 挙げる こ とができ る。
    [0044] また、 反応系において上記の鍩体を形成し得る化合物 も反応系に供給する こ と に よ り 用いる こ とができ る。 即ち、 上記遷移金属の酸化物、 硫酸塩、 塩化物、 ^酸塩 などに対して配位子とな り得る化合物であるホスフ ィ ン、 二 ト リ ル、 ァ リ ル化合物、 ァ ミ ン、 ォキシム、 ォ レフ ィ ン、 あるいは一酸化炭素などを同時に反応系に存在させ る方法でもよい。
    [0045] ホスフ ィ ン と しては、 例えば、 ト リ フ エニルホスフ ィ ン、 ト リ 卜 リ ルホス フ ィ ン 、 ト リ ブチルホスフ ィ ン 、 卜 リ シクロへキシルホスフ ィ ン、 卜 リ エチルホスフ ィ ン など、 二 卜 リ ルと しては、 例えば、 ベ ンゾニ 卜 リ ル、 ァ ク リ ロニ ト リ ル、 ブロ ビォニ ト リ ル、 ベンジルニ ト リ ル など、 ァ リ ル化合物と しては、 例えば、 ァ リ ルクロ ライ ド、 ァ リ ルアルコールなど、 ァ ミ ン と しては、 例えば、 ベンジルァ ミ ン、 ビリ ジン、 ビべラ ジン、 ト リ ー n — ブ チルァ ミ ンな ど、 ォキシム と しては、 シク ロへキシル才 キシム、 ァセ ト ォキシム、 ベンズアル ドォキシムな ど、 ォ レフ ィ ン と しては、 1， 5 — シクロォクタジェンおよび 1 , 5, 9 ー シクロデカ ト リ エンなどが挙げられる。
    [0046] 更に、 反応速度を向上させる 目的で、 塩化水素ゃ三フ ツイ匕ホウ素などの無機ハロゲン化物や、 ョ ゥ化メチル.な どの有機ョ ゥ化物を添加する こ とができる。
    [0047] これらのハロゲン化物を添加する場合は、 遷移金属力 ルポニル化触媒または活性金属化合物 1 モルに対して、 ノヽロゲン原子と して 0. 1 〜 3 0倍モル、 好ま しく は 1 〜 1 5倍モルを使用する。 添加量が 0. 1 モル未満の場合に は、 触媒の種類によっても異なるが、 添加の効果が認め られないこ と もある。 また、 3 0倍モルを越え.る と きは、 触媒活性が却って低下する と共に、 出発物質である 3 - ェテニルベンゾフエノ ンの二重結合にハロゲンが付加す るなどの目的反応以外の副反応が顕著にな り好ま しく な レ、
    [0048] 遷移金属カルボニル化触媒、 または遷移金属カルボ二 ル化触媒をつく り得る活性金属化合物の量は、 式 （ B ) で表わされる 3 —ェテュルべン ゾフ エ ノ ン 1 モルに対し て、 0. 0 0 0 1 〜 0. 5 モル、 好ま しく は 0. 0 0 1 〜 0. 1 モルである。 また、 活性金属化合物を使用する場合、 配 位子とな り得る化合物の添加量は、 活性金属化合物 1 モ ルに対して 0. 8〜 1 0 モル、 好ま しく は 1 〜 4モルであ る。
    [0049] カルボニル化反応は、 氷または炭素数 1 から 4の低級 アルコールの共存下では、 一酸化炭素の吸収による圧力 減少が認められなく なるまで行ない、 氷素の共存下で反 応する場合は、 一酸化炭素および氷素の混合ガスの吸収 による圧力減少が認られなく なるまで行なう。 反応時間 は通常は 4〜 2 0時間で充分である。
    [0050] 一酸化炭素と水素とを使用する場合ほ、 反応に必要な 一酸化炭素と水素は、 あらかじめ混合した混合ガスの状 態でもよく 、 また各別に反応器に供給してもよい。 反応 系に供給する場合の一酸化炭素と氷素とのモル比は適宜 に選択できる。 すなわち、 一酸化炭素と水素とは 1 ： 1 のモル比で吸収消費される。 従って、 過剰に供給された 成分が反応せずに残留し、 圧力減少が認められなく なつ た時点で他方の成分を供給すれば再び反応が進行する。 また、 反応器の大きさや反応形式にもよるが、 一酸化炭 素対水素のモル比を 1 ： 1 に して供給すれば最も効率的 である。
    [0051] 何れの場合においても、 一酸化炭素は純粋な一酸化炭 素を供給すれば充分であるが、 カルボニル化反応に不活 性な気体が共存してもよい。
    [0052] 水の共存下で反応する場合は、 目的物の α - （ 3 -べ ンゾィルフ エニル） ブロビオン酸が直接製造される。 こ の場合には反応溶剤と して、 例えば、 アセ ト ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 ジォキサンなどの水溶性でカルボニル化 を抑制しない溶剤を用いる と好ま しいこ と もある。
    [0053] 一方、 炭素数 1 から 4の低級アルコールの共存下で反 応させる場合は、 CL — ( 3 —ベンゾィルフ エニル） ブ ϋ ピオン酸のアルキルエステルが製造され、 このエステル は、 通常の加水分解によって容易に α - ( 3 —ベンゾィ ルフ ユ二ル） ブロ ビオン酸へ変換でき る。 具体的には、 苛性ソーダ水溶液と共に加熱し、 その後塩酸.、 硫酸など で酸性にし、 遊離したカルボン酸を有機溶媒で抽出すれ ば良い。
    [0054] また、 水素との反応物である c - ( 3 —べンゾィルフ ェニル） プロピオンアルデヒ ドは、 従来公知の酸化剤に よる酸化、 例えば、 過マンガン酸酸化、 次亜塩素酸酸化、 酸素酸化あるいは酸化銀などによる酸化によ り 、 目的生 成物である α — ( 3 —ベンゾィルフ エニル） ブロビオン 酸に変換した後、 例えば苛性ソーダなどのアルカ リ氷溶 液による抽出で容易に分離するこ とができ る。
    [0055] カルボニル化反応は、 反応温度 4 0 〜 2 0 0 °C、 好ま しく は 5 0〜 ： I 8 0 °Cで行う。 反応温度が 4 0 °C未満で は反応速度が著しく 遅く な り 、 実用上実施するこ とがで きない。 また、 2 0 0 °Cを越える温度では、 重合などの 副反応や遷移金属カルボニル化触媒の分解が生じ好ま し く ない。
    [0056] 反応圧力は 5 kg/cm2以上であれば適宜に選択できる。 5 kg/cm2未満では、 実用上実施する こ とができない程反 応が遅く なる。 また、 圧力は高い程反応は速やかに進行 し好ま しいが、 圧力が高過ぎる と反応器の耐圧性を非常 に高く する必要があるなど、 製造装置の点から 自ずと限 界があるので、 実用上は 5 0 0 kg/cm2以下の圧力で充分 である。
    [0057] 本発明のカルボニル化において、 カルボニル化に不活 性な溶媒を反応熱除去などの 目的で使用する こ と もでき る。 カルボニル化に不活性な溶媒と しては、 エーテル、 ケ ト ン、 アルコールな どの極性溶媒や、 ノ ラ フ ィ ン、 シ クロパラ フ ィ ン、 芳香族炭化水素のよう な無極性溶媒が 挙げられる。 しかし、 一般には反応条件下で、 反応原料 が液相である限り は、 無溶媒の状態で充分好ま しい結果 が得られる。
    [0058] 工程 （ II ) のカルボニル化において、 工程 （ I ) で得 られた混合物中に含まれる式 （ A ) の 3 -ェチルベン ゾ フ ヱ ノ ン は実質的に変化せず、 一方、 式 （ B ) の 3 — ェテュルべンゾフ エノ ンは、 このカルボニル化によ っ て 目的物である α — （ 3 —ベン ゾィ ルフ ユニル） プロピオ ン酸誘導体に変換される。
    [0059] また、 この工程 （ II ) において、 水とのカルボニル化 反応による反応物中の式 （ Α ) の 3 -ェチルベン ゾフ ユ ノ ン と 目的物たる c 一 （ 3 —ベンゾィルフユニル） プロ ビオン酸とは、 例えば、 アルカ リ氷溶液による抽出によ り容易に分離される。 また、 アルコールとの反応物であ る α— ( 3 —ベン ゾィルフ エニル） ブロ ビオ ン酸アルキ ルエステルとは、 通常の分離方法、 例えば蒸留操作で容 易に分離される。 また水素との反応物である α - ( 3 — ベンゾィルフエニル） ブロ ビオンアルデヒ ド も同様に、 例えば、 通常の分離方法である蒸留操作で容易に分離さ れる。
    [0060] 従って、 本発明の方法によれば、 目的物を純度よ く製 造する こ とが可能である。 また、 工程 （ Π ) で得られた 混合物から分離された式 （ A ) の 3 -ェチルベン ゾフ エ ノ ン は工程 （ I ) の原料と し再度使用する こ と もでき る。
    [0061] 以下実施例によ り本発明を更に詳細に説明する。
    [0062] 発明を実施するための最良の形態
    [0063] 実施例 1
    [0064] 工程 （ I ) 脱氷素 （その 1 )
    [0065] 酸化鉄系脱水素触媒と して、 日産ガー ドラー社製 G - 6 4 C (商品名） の粒度を 1 5から 2 5 メ ッ シュ に揃え たものを使用した。
    [0066] 3 —ェチルベンゾフエノ ン 1 O ml/hrおよび水 2 0 0 ralノ hrで、 5 6 0 °Cの反応管に連続的に供給し、 反応管 出口を冷却して反応物を直ちに液化させ、 分離静置後の 油層は 2 mniHgから 3 mmHgの減圧度で蒸留し、 留出温度 9 0 °C〜 1 6 0 °Cの留分を得た （回収率 8 5 % ) 。 これ についてガスクロマ ト グラ フ ィ によ り分析した。
    [0067] その留分中には 3 —ェテニルベンゾフ エノ ン 2 8.3 % および 3 —ェチルベンゾフ エノ ン 6 1.0 %が含まれてい た。
    [0068] 実施例 2
    [0069] 工程 （ I ) 脱氷素 （その 2 ) 酸化クロム 酸化鉄系脱水素触媒と して日産ガー ドラ 一社製 G - 6 4 A (商品名） を用い、 反応温度を 5 4 0 °C と した以外は、 実施例 1 と同様に して 3 —ェチルベン ゾフ ュノ ンの脱水素および後処理を行った。
    [0070] 蒸留して得た留分を分析したと ころ、 3 -ェテニルべ ンゾフ エノ ン 1 5.8 %および 3 — ェチルベン ゾフ エノ ン 7 8.9 %が含まれていた。
    [0071] 実施例 3
    [0072] 工程 （ I ) 脱水素 （その 3 ) 下記の手順で調製したマグネシアを含む酸化鉄系脱水 素触媒を用い、 反応温度を 5 7 0 °C と した以外は、 実施 例 1 と同様にして 3 —ェチルベンゾフ エノ ンの脱水素お よび後処理を行っ た。
    [0073] 蒸留して得た留分を分析したと こ ろ、 3 —ェテュルべ ン ゾフ エノ ン 3 9.4 %および 3 —ェチルベン ゾフ エノ ン 4 9. 1 %が含まれていた。
    [0074] -マグネシアを含む触媒の調製法 - 5 5 0 gの硫酸第二鉄を 3 の水に溶解し、 沈澱を除 き、 1 6 0 g Z 5 0 0 mlの硫酸銅水溶液を加え、 9 5 8 g / 8 JZのマグネシアの水懸濁溶液に入れる。 沈澱を瀘 別水洗し 1 0 の水に懸濁させ、 それに 7 3 g / 3 0 0 ralの炭酸カ リ ウムを加える。 乾燥後 6 5 0 °Cで 3時間焼 成し、 水を加えて成形する。
    [0075] 実施例 4
    [0076] 工程 （ II ) カルボニル化
    [0077] (エステルの生成、 その 1 )
    [0078] 実施例 1 で得られた留分 1 0 0 g 、 メ チルアルコール 2 0 g、 塩化パラジウム 1 7 0 ragおよび 卜 リ フ エニルホ ス フ ィ ン 0.5 gを内容積 5 0 0 mlの攪拌機付耐圧反応器 に仕込み、 一酸化炭素で圧力を 9 0 kg/cm2に保ち、 温度 1 2 0 °Cで 1 2時間反応させた。 反応終了後冷却し、 未反応ガスを放出した後、 減圧蒸留で 2 mmHgから 3 mmHg の留出温度 1 2 0 °C〜 1 5 0 °Cの留分 （ィ ） 6 3.0 お よび留出温度 1 5 2 °C〜 1 6 5 °Cの留分 （口 ） 3 4.4 g を得た。
    [0079] 留分 （ ィ ） の組成は 3 —ェチルベン ゾフ ユ ノ ン 9 2. 1 %であ り 、 留分 （ 口 ） の α— （ 3 -ベン ゾィ ルフ エニル） ブロ ビオ ン酸メ チルエステルは純度 8 7. 5 %であ り 、 α - アルリ ール体 /3 — アルリール体の比は 3 1.2であ つた。 '
    [0080] 実施例 5
    [0081] 工程 （ Π ) カルボニル化
    [0082] (エステルの生成、 その 2 )
    [0083] カルボニル化触媒と して 0. '6 8 gのジクロ口パラジゥ ムビス ト リ フ エニルホスフ ィ ンおよび 0.3 gの ト ルフ エ ニルホスフ ィ ンを用いた他は、 実施例 4 と同様にして、 工程 （ I ) の反応物をカルボニル化した。
    [0084] 減圧蒸留で得られた留分 （ ィ ） の組成および回収率は 実施例 4 と殆ど同様であっ た。 分析結果による と、 留分 ( 口 ） の' α — （ 3 —ベンゾィルフ エニル） プロ ビオン酸 メ チルエステルの純度は 8 7.9 %で、 a — アルリ ール体 / β — アルリ ー 'ル体の比は 2 8.4であっ た。
    [0085] 実施例 6
    [0086] 工程 （ II ) カルボニル化
    [0087] (エステルの生成、 その 3 )
    [0088] カ ルボニル化にお いて、 メ チルア ルコールの代 り に s e c -ブチルアルコール 4 0 g を用いた他は実施例 4 と同 様に してカルボ二ル化を実施した。
    [0089] 0.5 mmHgから 1 mmHgの減圧度における減圧蒸留によ つ て得られた留出温度 1 5 0 °C〜 1 6 2での留分は ^ ー ( 3 —ベンゾィルフ エニル） ブロ ビオン酸 s e c -ブチルェ ステルであっ た。
    [0090] 参考実施例 1
    [0091] メ チルエステルの加水分解
    [0092] によるケ ト ブ口 フ ェ ンの製造
    [0093] 実旃例 4 において得られた留分 （ 口 ） を精密蒸留し、 0.5 mniHgから 1 mmHgの減圧度における留出温度 1 3 7 °C 〜 1 4 2での留分でぁる 0 — ( 3 —ベンゾィルフ エニル） ブロビオン酸メ チルエステルを得た （純度 ： 9 7.8 %、 - ァ リール体/ /3 — ァ リール体の比 ： 7 1 ) 。
    [0094] 上記留分を 2 5.4 g と 5 %苛性ソーダ氷溶液 1 5 0 ml とを混合し、 この混合液を、 還流温度で 5時間加水分解 を行った。 冷却後、 塩酸を加えて酸性にし、 折出した固 形物をク ロ 口 ホルムで抽出した。 ク ロ口ホルムを蒸発除 去し、 得られた固形物をべンゼン Z石油エーテルを用い て再結晶し 2 0.7 gの a— ( 3 一ベンゾィルフ エニル） ブロビオン酸 （商品名 ： ケ 卜 ブロ フ ユ ン ） を得た。 融点 およびスぺク ト ルなどは標品と同一であった。
    [0095] 実施例 5および実施例 6のアルキルエステルについて も、 同様に加水分解を行なう こ と によ ってケ ト ブ口 フ エ ンが得られる こ とを確認した。 .
    [0096] 旌例 7
    [0097] 工程 （ II ) カルボニル化
    [0098] (カルボン酸の生成）
    [0099] 実施例 1 で得られた留分 4 3 g、 ビスジク ロ ロ 卜 リ フ ェニルホスフ ィ ンパラ ジ ウム 5.5 g、 1 0 %塩酸水溶液 8 0 g 、 および溶媒と して ト ルエン & 0 mlを、 内容積 5 0 0 mlの攪拌機付きォ一 ト ク レーブに入れ、 常温で一 酸化炭素によ り 1 0 0 kg/cm2まで加圧した後、 1 2 0 °C に達するまで昇圧し、 3 0 0 kg/cm2まで加圧した。 反応 によって一酸化炭素の吸収が無く なった後、 2 4時間反 応を続けた。
    [0100] 反応終了後、 ォ一ト ク レーブを冷却して反応液を回収 し、 4 0 0 mlのク ロ口ホルムで稀釈した。 分液漏斗で油 層と水層とを分離し、 油層を 8 %苛性ソーダ水溶液 5 0 mlで 3回抽出した後、 抽出水溶液に塩酸を加えて pH 2 に した。 その後ク ロ 口ホルム 5 0 0 mlで 3回抽出し、 抽出 液を減圧にしてク ロ口ホルムを留去して得られた固形物 を、 ベンゼン Z石油エーテルを用いて再結晶し、 a — ( 3 —ベン ゾィルフ エニル） ブロ ビオン酸 1 0. 1 g を得 た。 融点およびスペク ト ルなどは標品と同一であった。
    [0101] 実施例 8
    [0102] 工程 （ II ) カルボニル化
    [0103] ( アルデヒ ドの生成、 その 1 ) 実施例 1 で得られた留分 1 0 0 g 、 ロ ジ ウム ヒ ド リ ド カルボニル 卜 リ ス 卜 リ フ エニルホスフ ィ ン 1 0 0 mgおよ び ト リ フ エニルホスフ ィ ン 6 O mgを、 内容積 5 0 0 mlの 攪拌機付き耐圧反応器に仕込み、 一酸化炭素と水素の 1 ： 1 モル混合ガスで圧力を 9 0 kg/cm2に保ち、 温度
    [0104] 1 1 0 °Cで 1 2時間反応させた。 反応終了後、 冷却して 未反応ガスを放出した後、 減圧蒸留によ り 、 0. 5 mmHgか ら 1 mmHgの減圧度における留出温度 1 0 5 °C〜 1 3 3 °C の留分 （ィ ） 6 1. 2 gおよび留出温度 1 2 8 °C〜 1 4 4 °Cの留分 （口） 3 3.4 gを得た。
    [0105] 留分 （ィ ） は 3 —ェチルベンゾフヱノ ンであ り 、 留分 ( 口 ） は α — （ 3 —ベンゾィルフ エニル） ブロ ビオン ァ ルデヒ ド （純度 8 6. 9 % ) で、 α — ァ リ ール体/ ー ァ リール体の比は 1 5. 3 であった。 実施例 9
    [0106] 工程 （ Π ) カルボニル化
    [0107] ( アルデヒ ドの生成、 その 2 )
    [0108] カルボニル化触媒と して 8 5 ingのイ リ ジ ウム ヒ ド リ ド カルボニル ト リ ス 卜 リ フ エニルホスフ ィ ンおよび 6 0 mg の ト リ フェルホスフ ィ ンを用いた他は実施例 8 と同様に して工程 （ I ) の反応物をカルボニル化した。
    [0109] 減圧蒸留に よ っ て得られた留分 （ ィ ） の組成および 回収率は実施例 8 と同様であった。 また、 留分 （口 ） は α — ( 3 —ベン ゾィルフ エニル） ブロ ビオン アルデヒ ド (純度 8 6. 1 % ) で α — ァ リール体 Ζ ;3 — ァ リール体の 比は 1 2. 1 であっ た。
    [0110] 参考実施例 2
    [0111] 実施例 8 で得られた留分 （口 ） を精密蒸留し 0· 5 mmHg から . l mmHgの減圧度で留出温度 1 3 4 °C〜 1 3 9 での 留分である α — （ 3 —ベンゾィルフ エニル） ブロ ビオ ン アルデヒ ド （純度 9 7.6 % ) を得た。 α - ァ リール体/ β ーァ リール体の比は 4 9.8であっ た。
    [0112] 得られたブロ ビオン アルデヒ ド 1 5 g 、 ナフテ ン酸コ ノ ル卜 0.0 3 gおよび溶剤と してのデカン 1 8 0 mlを、 攪拌機付の 3 0 0 ml耐圧反応器に入れ、 温度 7 0 °Cで純 酸素によ り圧力 1 0 kg/cm2に保ち 1 6時間反応させた。
    [0113] 反応終了後、 デカンを除去して得られた固体を 5 0 0 mlの水で洗浄し、 ク ロ口ホルム 5 0 0 mlに溶解して更に 3回水洗した後、 クロ口ホルムを減圧で除いた。 得られ た固体を、 ベンゼン 石油エーテルから再結晶して — ( 3 - ベ ン ゾ ィ ル フ ユ ニ ル ） プ ロ ビ オ ン酸 （商品名 ： ケ ト ブ口 フ ェ ン ） 1 0 gを得た。 融点およびスペク ト ル などは標品と同一であった。
    [0114] また過マ ン ガン酸塩を用いる酸化も併せて実施した。 すなわち、 上記ブロビオンアルデヒ ド留分 3 6 g をベン ゼン 2 5 O ni lに溶解し水 2 5 O m lを加えて激しく 攪拌し て懸濁させた。 懸濁状態を保ちながら、 2 %過マ ンガン 酸カ リ ウム水溶液 1 £を 2時間で徐々 に滴下し、 滴下終 了後も攪拌を継続し、 室温で 1 8時間反応させた。
    [0115] 反応終了後、 濃硫酸を加えて酸性と して、 亜硫酸ナ 卜 リ ウムを 1 8 g加えた後、 更に水 5 0 0 m lを加え、 クロ 口ホルム 1 5 O m lで 3回抽出した。 クロ口ホルム溶液を 水で洗浄した後、 5 %苛性ソーダ氷溶液で抽出した。
    [0116] 得られた水層に塩酸を加えて酸性に し、 析出した固形 物をクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルムを蒸発除去 し、 得られた固形物をベ ンゼ ンノ石油エーテルを用いて 再結晶し 2 3 gの α — ( 3 - ベ ンゾィルフ エニル） ブロ ビオン酸 （商品名 ： ケ ト ブ口フ ェ ン ） を得た。 融点およ びスべク ト ルなどは標品と同一であった。
    [0117] 実施例 9のブロビオンアルデヒ ドについても、 同様に して酸化するこ と によ り ケ 卜 ブ口 フェ ンが得られる こ と を確認した。 産業上の利用可能性
    [0118] 本発明の方法によれば、 入手容易な基礎的化学品であ る 3 — ェチルベンゾフエノ ンから極めて単純な工程によ つて、 医薬品それ自体、 あるいは容易に医薬品に誘導で き る — （ 3 —ベンゾィルフ エニル） プロビオン酸誘導 体を、 高純度で、 効率的かつ経済的に製造する こ とがで き る 。
    权利要求:
    Claims

    言青 求 の 範 SI . 下記工程 （ I ) および工程 （ II ) からなる こ とを特 徴とする cc 一 （ 3 —ベンゾィルフエニル） ブロ ビ才ン 酸誘導体の製造方法、
    工程 （ I ) ：
    下記式 （ A ) で表わされる 3 —ェチルベンゾフ エノ ンを、 不活性'気体の共存下に、 固定床流通法によ り脱 水素触媒と接触させて気相で脱氷素し、 下記式 （ B ) で表わされる 3 -ェテニルベンゾフエノ ンを得る工程. および
    工程 （ Π ) ：
    工程 （ I ) で得られた式 （ B ) で表わされる 3 -ェ テニルベンゾフ エ ノ ンを、 温度 4 0 〜 2 0 0 で 、 反応 圧力 5 kg/cm2以上の条件下で、 遷移金属錯体カルボ二 ル化触媒の存在下に、 一酸化炭素および水素によ り 力 ルポニル化するか、 あるいは一酸化炭素および水も し く は炭素数 1 〜 4 低級アルコールによ り カルボニル 化するこ と によ り一般式 （ C ) で表わされる cx — ( 3 -ベン ゾィ ルフ エ ニル） ブロ ビオン酸誘導体を得る 工程、
    式 （ A ) 式 （ B ) 式 （ C )
    式中、 Xは氷素、 ヒ ドロキシル基または炭素数 1 から
    4のアルコキシル基を表わす。
    . 前記脱氷素触媒が、 酸化鉄系触媒および Zまたは酸 化クロム系触媒である請求項 1 記載の方法。
    . 前記カルボニル化遷移金属鍺体触媒の金属が、 Pd、
    Pt、 Rh、 I Ruから選ばれる遷移金属である請求項 1 記載の方法。
    . 前記脱水素反応の温度が 4 0 0 〜 6 5 0 °Cであ り 、 圧力が減圧ないし 1 0 kg/cm2である請求項 1 記載の方 法。
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